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免疫组化染色在肾肿瘤诊断中的应用

发布时间:2019-10-14 16:37 来源:未知 编辑:admin

  亚型如透明细胞乳头状肾细胞癌,管状囊状肾细胞癌,与终末期肾疾病相关的肾细胞癌等,这些亚型各自具有独特的临床病理学特征,预后意义及分子遗传学背景。其他部位原发的恶性肿瘤也可以转移到肾脏。准确的组织学鉴别诊断和亚分类肾细胞癌对于指导患者的临床治疗具有重要意义。然而肾细胞癌各种组织学亚型之间存在明显的形态学上的重叠,某些远处转移来的或周围器官直接扩散而来的肾肿瘤在光镜下与原发的肾肿瘤极难区分,因此辅助诊断手段,特别是免疫组织化学染色(

  (一)常用于诊断肾脏肿瘤的免疫组化标记物RCC Marker (肾细胞癌标记物)RCC Ma是一种抗人类肾脏近端肾小管刷状缘上糖蛋白抗原的抗体。CD10是一种约100kD大小的II型细胞表面糖蛋白分子,在正常肾组织CD10表达于近端肾小管上皮刷状缘及肾小球的足细胞。E-cadherin和KSC(肾特异性结合蛋白):E-cadherin是一种钙离子依赖的细胞粘附分子,调节细胞与细胞之间的连接。KSC是cadherin的一个亚单位。两者都是远端肾单位的标记物。PAX-2是与肾脏发育和成熟过程有关的一种核转录因子,大多数的肾上皮性肿瘤均核表达PAX-2。PAX-8是与PAX2密切相关的另外一种核转录因子,其在肾脏肿瘤中的表达谱与PAX2相似。细胞角蛋白(CK)不同类型的CK表达可用于区分肾肿瘤,研究最广泛的是CK7。波形蛋白(Vimentin)作为一种广谱的间叶性标记物,Vimentin可在许多RCC中表达。CD117是一种编码络氨酸跨膜受体的原癌基因蛋白,广泛用于胃肠道间质肿瘤的诊断,大多数的嫌色细胞RCC与嗜酸细胞腺瘤表达CD117,而透明细胞RCC与乳头状RCC几乎总是不表达,一部分的血管平滑肌脂肪瘤可表达CD117.TFE3,TFEB以及Cathepsin-K(组织蛋白酶K)Xp11.2易位的肾细胞癌免疫组化特征性的核表达融合基因转录因子TFE3,对于鉴别诊断Xp11.2基因易位的RCC具有较高的特异性和敏感性。TFEB则是另外一种融合基因转录因子,明显过表达于伴有t(6;11)(p21;q21)易位的肾细胞癌,免疫组化核表达TFEB对于这一亚型的RCC具有诊断意义。Cathepsin-K是MiTF因子控制路径下游的一个靶点,因此组织蛋白酶K明显过表达于TFEB易位和TFE3易位的肿瘤中,免疫组化染色检测Cathepsin-K有助于MiTF/TFE3易位的RCC与其它RCC鉴别。AMACR是一种调节脂肪酸合成的线粒体酶,在正常肾脏中表达于近端肾小管,表现为颗粒状的胞质染色。Claudin-7, Claudin-8Claudin-7是一种紧密连接蛋白,表达于人类肾脏远端肾单位。S-100A1是S-100蛋白家族成员之一,具有调节细胞增殖和分化的功能。S-100A1广泛表达于肾实质小管细胞的核及胞浆内。CD82是一种转移抑制基因。在正常肾组织内,CD82表达仅表达于远端肾单位的细胞膜。Carbonic Anhydrase(碳酸酐酶,CA IX)是一种复杂的跨膜酶蛋白,主要调节细胞的增殖、粘附以及浸润。

  透明细胞RCC VS嫌色细胞RCC透明细胞RCC与嫌色细胞RCC是两种完全不同的肾细胞癌亚型,在经典的组织学背景下,区分两者并不困难。而有时2种肿瘤可能显示重叠的形态学特征造成鉴别诊断困难,包括胞浆透明,胞界清楚以及颗粒状嗜酸性胞质等。然而在预后方面,嫌色细胞RCC明显好于透明细胞RCC,包括前者具有100%的5年和90%的10年生存率,因此准确的区分这两个亚型十分的重要。

  嫌色细胞性RCC VS嗜酸细胞腺瘤嫌色细胞RCC与嗜酸细胞腺瘤均起源于远端肾小管,两者在形态学及免疫表型特征方面均有部分重叠。嫌色细胞RCC的嗜酸细胞亚型与嗜酸细胞腺瘤鉴别诊断困难,两者都具有颗粒状的嗜酸性胞浆,界限不清的细胞轮廓。某些典型的嗜酸细胞腺瘤局灶区域可表现为核周透明类似于嫌色细胞RCC瘤细胞的核周空晕。嗜酸细胞腺瘤典型的是一种良性肿瘤,而嫌色细胞RCC通常是一种低度恶性的肿瘤,具有发生肉瘤样去分化和远处转移的潜能。在某些特别困难情况下,形态学特征结合恰当的免疫组化标记有助于我们做出倾向性的诊断。几乎所有的嗜酸细胞腺瘤均表达CK8和CK18,特征性的表现为核旁及膜周球状颗粒状着色方式。如前所述,联合应用CK7,S-100A1及CD82可有助于鉴别嫌色细胞RCC与嗜酸细胞腺瘤。两者均表达CD117,KSC和均不表达Vimentin,可能反映了其共同的组织学发生起源,联合应用这些标记物有助于与其它肾肿瘤的鉴别。

  乳头状RCC VS粘液小管状和梭形细胞癌(MTSCC)乳头状RCC特征性的表现为广泛的伴有纤细血管轴心的乳头形成伴或不伴有间质泡沫细胞聚集,某些少见的特征包括局灶小管形成及灶状的粘液分泌。MTSCC是最近描述的一组RCC亚型,典型的表现为广泛的粘液样基质的背景中,肿瘤细胞呈狭长的小管状和伸展的梭形细胞分布,局灶可有乳头形成及泡沫细胞聚集。最近又报道了少粘液的MTCSS亚型以及伴有低级别梭形细胞灶的乳头状RCC,同时乳头状RCC与MSTCC偶尔均可表现为高级别梭形细胞的肉瘤样分化,因此这两种肿瘤在形态上存在明显的重叠,有时鉴别相当的困难,特别是当肿瘤表现为某些不同寻常的特征是更是如此。而在免疫表型特征方面,两者也具有明显的相似性,不同程度的显示近端和远端小管分化的证据。事实上某些学者认为MTSCC可能就是乳头状RCC的一种形态学变异,但遗传学特征不支持这一假说,细胞遗传学分析表明乳头状RCC典型的表现为7,17号染色体获得,Y染色体丢失,而这一现象很少出现于MTSCC。

  透明细胞RCC VS MiTF/TFE3易位的RCC VS上皮样血管平滑肌脂肪瘤MiTF/TFE3易位的RCC是最近描述的一组伴有小眼转录因子(包括TFE3,TFEB等)基因易位的RCC。MiTF/TFE3易位的RCC在形态学上易于与透明细胞RCC特别是高Fuhrman核分级的CCRCC混淆,免疫组化染色显示特征性的强而弥漫的核TFE3或TFEB的表达对明确诊断基因易位的RCC必不可少。如前所述,小眼转录因子下游的靶蛋白Cathepsin-K的表达也有助于其与其它RCC鉴别诊断。与普通的RCC不同,MiTF/TFE3易位的RCC通常较少或至仅局灶表达CK和EMA,特别是某些罕见的TFE3融合类型和α-TFEB融合的RCC几乎不表达广谱角蛋白,而异常表达黑色素标记物如HMB-45,可与肾血管平滑肌脂肪瘤(AML)特别是其纯的上皮样亚型(EAML)造成鉴别诊断困难,EAML在形态学上表现为实性成片的具有丰富胞浆的上皮样细胞聚集,免疫组化表达Cathepsin-K,HMB-45,而较少表达肌源性标记物(如SMA,Desmin等),不表达CK和肾肿瘤标记物。与之不同的是MiTF/TFE3易位的RCC除了特征性的核表达TFE3或TFEB之外大多数还表达PAX-8,CD10及AMACR等可资鉴别。

  RCC VS尿路上皮癌这两型肿瘤多数表现为以成片的间变性细胞弥漫浸润为特征往往占据肾实质的大部分,在缺乏某些可能提示肿瘤来源的组织学特征时,利用免疫组化套餐可有助于两者的区分。尿路上皮癌大多数表达CK7和P63,不同程度的表达CK5/6,超过半数表达CK20。UroplakinIII是尿路上皮较特异的标记物着染约57-100%的尿路上皮癌,而高分子量角蛋白(HWCK)与thrombomodulin(血栓调节蛋白)似乎是尿路上皮肿瘤表达较为敏感的标记物,分别表达于80-90%及68%的尿路上皮癌。上述标记物除了CK7与HWCK之外,几乎均不表达于RCC,而尿路上皮癌典型的不表达RCC Ma,CD10,PAX-2,PAX-8等RCC标记物。

  乳头状RCC VS后肾腺瘤(MA)I型乳头状RCC,特别是实体型亚型在组织病理特征上与后肾腺瘤(MA)存在明显重叠。乳头状RCC除了典型的具有纤维血管轴心的乳头之外尚可出现梁状,小管状,肾小球样和实性生长方式,而MA主要由密集排列的小管状结构组成,间质稀少,局灶区小管内形成乳头状内折类似于发育不成熟的肾小球。少数研究发现乳头状RCC与后肾腺瘤均可出现7,17号染色体三体性和Y染色体丢失而提示两者之间可能存在着遗传性联系,而大多数研究者并不认同这一观点。对于鉴别两者困难的病例,特别是当乳头状RCC表现为较广泛的管状实性生长和MA具有较多乳头结构时,免疫组化染色有助于两者的区分。大多数MA表达S-100,CD57,WT-1,较少表达AMACR,基本不表达CK7,而乳头状RCC刚好相反,96-100%的乳头状RCC表达AMACR,100%不表达S-100.目前还没有其它肾肿瘤标记物如CD10,RCC Ma,PAX-2,PAX-8等在MA的研究报道。

  肉瘤样RCC与纯肉瘤几乎任何一种亚型的RCC都可出现提示预后不佳的肉瘤样转化。在2004年的WHO分类中,肉瘤样RCC并不是一种肿瘤实体,而是代表了各种不同亚型的RCC出现高级别转化的共同的形态学表现。因此大多数的肉瘤样RCC都会伴有可识别的低级别或经典型RCC成分。免疫组化染色对于鉴别两者提供一些有用的诊断线索。肉瘤样RCC成分通常表达广谱CK与EMA,尽管可能是局灶性的或斑驳状的表达,而不表达SMA,S-100或Demin.与之相反,真正的肉瘤往往不表达CK和EMA,依赖其分化方向可不同程度的表达CD34,SMA,MSADesmin,S-100,MyoD1等间叶性标记物。上皮样血管平滑肌脂肪瘤可显示不同程度的细胞非典型性,其特征性的共表达黑色素标记物HMB-45和肌源性标记物SMA可与肉瘤样癌鉴别。其它肾肿瘤标记物包括CD10,KSC,RCC Ma等均不表达于肉瘤样RCC与肉瘤中,因此对于鉴别诊断没有帮助。而对于PAX-2,PAX-8在肉瘤样RCC的表达,报道结果则不一致;总的来说,对于明显原发于肾的肉瘤样肿瘤,阳性表达PAX-2或PAX-8对于诊断肉瘤样癌具有证实意义,而阴性表达结果则不能除外肉瘤样RCC成分。

  集合管癌(CDC)与其它高级别肿瘤的鉴别CDC是一种起源于远端肾集合管罕见的高度侵袭性肿瘤,占所有肾肿瘤的不到1%。组织学上,肿瘤细胞呈腺样,管状乳头状浸润性生长,瘤细胞显示不同程度的鞋钉样细胞分化,间质可见广泛的促纤维增生性反应伴混合性慢性炎细胞浸润。在形态学上与CDC易造成混淆的肿瘤主要是其它的高级别RCC,高级别尿路上皮癌以及转移癌。最近两项研究证明了P63,PAX-8联合表达在鉴别诊断CDC与高级别尿路上皮癌的意义,所有集合管癌(100%)均表达PAX-8,而绝大多数的尿路上皮癌(83-91.2%)不表达PAX-8,但97-100%表达P63。PAX-8+/p63-的免疫表型特征支持诊断CDC具有83-85.7%的敏感性及100%的特异性,与之相反PAX-8-/P63+的免疫表型特征诊断尿路上皮癌具有88-88.2%的敏感性及100%的特异性。肾髓质癌是一种非常独特的高度侵袭性肾上皮性肿瘤,组织学上与集合管癌存在明显的重叠.最近发现肾髓质癌是一种与INI1缺失相关的肿瘤,据推测hsnf5/INI1基因的胚系或激活突变促使这一类肿瘤的发生,肿瘤细胞易于表现为横纹肌样形态,其它与INI1缺失相关的肿瘤包括肾及肾外恶性横纹肌样瘤,中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤,骨外粘液性软骨肉瘤等。

  与原发性肾肿瘤相比,转移性肾肿瘤存在某些独特的临床或病理学表现易于造成混淆。如某些转移性肾癌可在原发部位发现肿瘤之前出现;转移性肿瘤可能在形态上更加不分化,或表现为与原发肿瘤明显不同的组织学特征,特别是在接受放化疗治疗之后。或者在转移的器官内,肾细胞癌可能与该器官某些原发的肿瘤形态十分相似,另外转移性肾肿瘤可能出现原有免疫表型特征的丢失等等。因此,广泛的应用一系列免疫标记物对于识别这些肿瘤具有重要的意义。

  器官特异的免疫标记物在诊断转移性肾细胞癌中特别有用,如PAX-2.PAX-8等,但在转移性肿瘤中的表达通常出现不同程度的丢失或不表达。需要注意的是,其它共表达PAX-2,PAX-8的非肾脏来源肿瘤包括甲状旁腺腺瘤/癌,卵巢苗勒氏上皮起源的癌,Merkel细胞癌,肾源性腺瘤和淋巴瘤等。与PAX-2或PAX-8相比,CD10与RCC Ma诊断转移性RCC的敏感性和特异性明显降低,大多数的研究表明CD10只对于鉴别转移性透明细胞RCC有用,然而许多非肾脏来源的肿瘤都可表达CD10,如皮肤附属器肿瘤,子宫内膜间质肿瘤等。最近一项综合性的免疫组化研究表明,联合应用PAX-2,PAX-8,CD10,RCC Maker及人肾脏损伤分子-1(hKIM)及CA IX对于诊断转移性透明细胞RCC具有较高的敏感性和特异性。KSC基本只对转移性嫌色细胞RCC诊断有用,然而这一亚型RCC很少出现转移(不到2%)。绝大多数的转移性乳头状RCC表达AMACR,而同样非肾脏来源的肿瘤亦可表达这一标记物,包括来源于胃肠道,肝脏,膀胱,肺脏,乳腺,卵巢的癌以及某些神经内分泌肿瘤等。转移性肉瘤样RCC的诊断是个难点,目前免疫组化的鉴别作用似乎不大,研究表明某些转移性RCC可不表达上述所有肾肿瘤相关的标记物,因此仔细寻找典型的低级别RCC肿瘤成分以及紧密的结合临床病理学特征对于确立转移性肉瘤样RCC的诊断至关重要。

  综上所述,目前还没有哪一种免疫标记物对鉴别诊断转移性RCC绝对可靠。联合应用一系列的免疫组化标记物,再辅以某些转移部位器官特异性的标记物或者各种需要与转移性RCC鉴别的非肾脏肿瘤的较特异的标记物对于鉴别诊断转移性RCC具有重要的作用。然而需要牢记的是,任何免疫组化染色结果的评估始终需要结合形态学特征和临床病理学背景,任何不加分析的单纯依赖免疫组化染色所做出的诊断最终都可能造成严重的不良后果。

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